在鐵死亡相關(guān)疾病中,臟器的缺血再灌注(ische[1]mia/reperfusion,I/R)損傷受到廣fan關(guān)注.2014年,德國(guó)Linkermann等人率先在國(guó)際上報(bào)道了鐵死亡參與腎臟缺血再灌注損傷的發(fā)生.幾乎同時(shí),德國(guó)MarcusConrad課題組則發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡還可以明顯改善肝臟的缺血再灌注損傷.Gao等人建立了離體(exvivo)的小鼠心臟缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制谷氨酰胺代謝從而抑制鐵死亡可以減輕損傷.為進(jìn)一步明確鐵死亡在其中的作用,我們以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象建立在體(invivo)心肌缺血再灌注模型,發(fā)現(xiàn)給予鐵死亡抑制劑可明顯減輕缺血再灌注導(dǎo)致的急性和慢性心臟損傷,為防治相關(guān)疾病提供了前景光明的新思路和新策略。鐵死亡是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性希望的方式。中國(guó)香港鐵死亡大概費(fèi)用

類(lèi)似地，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織發(fā)生鐵死亡。GPX4的缺失還介導(dǎo)了小鼠的其他非鐵死亡性RCD過(guò)程（如凋亡、壞死性和焦亡），這表明脂質(zhì)過(guò)氧化位于幾條通路的十字路口，盡管下游的效應(yīng)可能會(huì)有所不同。幾個(gè)非GPX4通路，包括AIFM2-CoQ10，GCH1-BH4和ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)，在鐵死亡過(guò)程期間的抗氧化損傷中起具有背景依賴性（context-dependent）作用。這些修復(fù)通路之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原型輔酶Q10的產(chǎn)生，但也可以通過(guò)jihuoESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來(lái)預(yù)防ai細(xì)胞中的鐵死亡。中國(guó)香港鐵死亡大概費(fèi)用細(xì)胞鐵死亡是近幾年才被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式。

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式包括凋亡、壞死、焦亡以及鐵死亡。這些細(xì)胞死亡受大量的調(diào)控通路執(zhí)行，相較于凋亡、壞死以及其他形式的細(xì)胞死亡，鐵死亡特殊在其鐵依賴性脂質(zhì)活性氧(ＲOS)的積累。盡管尚不知鐵死亡過(guò)程是否存在像凋亡中Caspase功能的標(biāo)志性調(diào)控蛋白，但已有的大量證據(jù)表明，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)可作為判斷細(xì)胞鐵死亡的參考標(biāo)志。GPX4蛋白具有清chu脂質(zhì)過(guò)氧化物的功能，失活GPX4導(dǎo)致氧化平衡被打破，脂質(zhì)過(guò)氧化物破壞膜結(jié)構(gòu)，激發(fā)鐵死亡。由于其特殊的作用機(jī)制，鐵死亡核xin調(diào)控子GPX4已上升為“明星分子”。

鐵死亡是2012年由Brent R. Stockwell提出的，研究發(fā)現(xiàn)Erastin可以特異性誘導(dǎo)Ras突變細(xì)胞死亡，但是沒(méi)有典型的細(xì)胞凋亡特征，鐵螯合劑可以抑制這一過(guò)程，并且另一種化合物RSL3也有類(lèi)似的細(xì)胞死亡表型。與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡不同，鐵死亡過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)凝集等現(xiàn)象，但會(huì)出現(xiàn)線粒體皺縮，脂質(zhì)過(guò)氧化增加。傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡的抑制劑不能抑制鐵死亡過(guò)程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一過(guò)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴的過(guò)程。Nrf2的過(guò)度激huo引起血紅素加氧酶-1的過(guò)度活化，繼而引起鐵死亡。

近期的幾項(xiàng)研究將鐵死亡與兩種或多種zhiliao模式聯(lián)合應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。例如,Xiong等聯(lián)合鐵死亡、化療、PDT及免疫zhiliao策略,取得了較為高效的聯(lián)合抗中流zhiliao效率。Chen等設(shè)計(jì)了由鐵離子/順鉑/聚多巴胺構(gòu)成的納米平臺(tái),實(shí)現(xiàn)了鐵死亡、化療和PTT聯(lián)合zhiliao效果,明顯抑制了荷瘤小鼠的中流生長(zhǎng),設(shè)計(jì)的納米制劑zhiliao組小鼠的中流經(jīng)過(guò)zhiliao后幾乎消失。此外,Zhang等結(jié)合中流細(xì)胞內(nèi)外兩個(gè)作用位點(diǎn),提出了用β-環(huán)糊精修飾肝素,并同時(shí)負(fù)載Dox、二茂鐵(ferrocene,Fc)和TGF-β受體抑制劑SB431542的肝素酶驅(qū)動(dòng)的級(jí)聯(lián)釋放的NLC/H(D+F+S)納米平臺(tái)。Dox和Fc可有效提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平,激huo中流細(xì)胞內(nèi)的鐵死亡通路,同時(shí)產(chǎn)生的ROS能降低金屬蛋白酶-2的表達(dá)阻止中流轉(zhuǎn)移;在TME中由于載體對(duì)肝素酶的響應(yīng)而快速釋放出小分子抑制劑SB431542,抑制TME中的TGF-β通路,防止中流發(fā)生轉(zhuǎn)移,協(xié)同提升Dox療效。TFR1的上調(diào)可增加鐵攝入，導(dǎo)致鐵“超載”從而促進(jìn)鐵死亡。中國(guó)香港鐵死亡大概費(fèi)用

在肝ai細(xì)胞中，p62-Keap1-Nrf2信號(hào)通路能抑制erastin、索拉菲尼、丁硫氨酸亞砜胺誘導(dǎo)的鐵死亡。中國(guó)香港鐵死亡大概費(fèi)用

除了順鉑外,據(jù)報(bào)道,其他化療藥例如多柔比星(doxorubicin,Dox)也常與鐵死亡聯(lián)合應(yīng)用。Bao等設(shè)計(jì)了一種Fe3+交聯(lián)結(jié)構(gòu)的納米載體,該納米平臺(tái)以上轉(zhuǎn)換納米粒(upconversionnanoparticles,UCNP)為核xin,Dox吸附在聚合物外殼中。氧化淀粉聚合物上的羧基與Fe3+發(fā)生配位反應(yīng),隨后進(jìn)行進(jìn)一步聚乙烯亞胺(PEI)和2,3-二甲基馬來(lái)酸酐(DMMA)的外殼修飾。DMMA在靜脈注射后提供一個(gè)帶負(fù)電荷的表面,從而延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間,并通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留(enhancedpermeabilityandretention,EPR)效應(yīng)提供更多到達(dá)中流部位的機(jī)會(huì)。暴露于弱酸性的TME中,納米粒表面DMMA的轉(zhuǎn)化不jin能促進(jìn)中流內(nèi)化,而且還誘導(dǎo)了隨后的質(zhì)子-海綿效應(yīng),導(dǎo)致溶酶體逃逸。在近紅外光(NIR)照射下,具有上轉(zhuǎn)換特性的UCNP能使Fe3+還原為Fe2+,鐵離子價(jià)態(tài)的轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)了鐵離子和藥物的快速釋放。釋放的Fe2+在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生Fenton反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡;而釋放Dox至細(xì)胞核,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這種多重按需轉(zhuǎn)換的納米遞送系統(tǒng)有效地實(shí)現(xiàn)了對(duì)中流細(xì)胞的化療和鐵死亡的聯(lián)合zhiliao。中國(guó)香港鐵死亡大概費(fèi)用